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“伤肝?”有绝招!42种哺乳动物常见胆汁酸及胆汁盐精准靶向代谢包

胆汁酸是什么?

胆汁酸(Bile Acids,BA)作为动物胆汁的重要成分,属于固醇类物质,在肝脏中由胆固醇合成,贮存在胆囊,是胆固醇代谢降解的终产物。

 

 

胆汁酸分类有哪些?

 

目前,胆汁酸按照来源可以分成两大类(见图1),初级胆汁酸,次级胆汁酸。初级胆汁酸指在肝脏中合成的胆汁酸,主要为两种,胆酸(cholic acid,CA)和鹅脱氧胆酸(chenodeoxycholic acid,CDCA);次级胆汁酸指胆汁酸进入肠道后,肠道微生物利用7α-脱羟酶转化形成的产物,主要有脱氧胆酸(DCA)、石胆酸(LCA),熊去氧胆酸等(UDCA)。

图1 | 胆固醇代谢和胆汁酸合成[1]

 

按照结构可以分为结合态胆汁酸和游离态胆汁酸,相对于游离态,结合态指以酰胺键与牛磺酸/甘氨酸或硫酸盐/葡萄糖醛酸结合形成的结合型胆汁酸,又称胆汁盐。初级结合型胆汁酸主要有甘氨胆酸(GCA)、牛磺胆酸(TCA)、鹅脱氧甘胆酸(GCDCA)、牛磺鹅去氧胆酸(TCDCA),次级主要有甘脱氧胆酸(GDCA)、牛磺去氧胆酸(TDCA)、葡糖石胆酸(GLCA)、牛磺石胆酸(TLCA)、甘氨熊去氧胆酸(GUDCA)、牛磺熊去氧胆酸(TUDCA),详见图2。

 

 

图2 |常见的胆汁酸[2]

 

胆汁酸在生物体中的代谢循环

 

当营养物质到达小肠被肠内分泌细胞感知时,胆囊收缩,释放胆汁酸到十二指肠,促进饮食中脂质的乳化,及脂肪酸、胆固醇,脂溶性维生素和饮食中其他疏水成分的消化和吸收。只有5%左右的胆汁酸会随粪便排出体外。95%以上的胆汁酸会通过被动扩散、主动运输在小肠中重新吸收,并通过门静脉返回肝脏,完成胆汁酸的肠-肝循环(图3)。

图3 |胆汁酸代谢[3]

 

 

胆汁酸在生物体内的作用

 

1.肠道微生物与胆汁酸之间的互作

 

研究发现,胆汁酸的含量会直接影响肠道细菌的组成,肠道中胆汁酸浓度低,有利于革兰氏阴性菌生长,胆汁酸浓度水平的升高,则有利于革兰氏阳性菌的生长。其抗菌作用主要表现在,高浓度的胆汁酸及其盐类可以溶解膜脂质引起细胞内容物的流出,而低浓度的胆汁酸及其盐会影响细胞膜的通透性和流动性,从而改变膜蛋白的功能。除直接的抗菌作用外,胆汁酸还可以通过免疫应答来间接影响肠道微生物群落。

 

相对地,肠道微生物在胆汁酸的合成,修饰和信号转导中也起着重要作用,一方面通过尼醇X受体(Farnesoid X receptor,FXR)调节胆汁酸的代谢,参与胆汁酸合成(图4),另一方面利用胆汁酸水解酶,将结合态胆汁酸转变为游离态胆汁酸,促进代谢循环。两者之间的相互作用,对于机体的稳态至关重要。研究表明,两者的失衡与包括肠道炎、结肠癌,肝癌在内多种疾病有关。

图4 | 法尼醇X受体对胆汁酸合成的调节作用[4]

FXR:法尼醇X受体;RXR:视黄醇X受体;FGFR4:成纤维细胞生长因子受体;CYP7A1;胆固醇-7α-羟化酶

 

2.胆汁酸与能量代谢

 

胆汁酸可以通过多个器官中的FXR核受体和胆汁酸受体(Takeda G protein receptor 5, TGR5)成为控制葡萄糖,能量代谢的关键信号分子,从而调节肠促胰岛素的分泌,促进肝糖异生和糖原合成,改善机体能量消耗(图5)。目前有研究指出,胆汁酸的代谢和信号传导的改变与肥胖症及2型糖尿病有关(图6),对2型糖尿病的患者进行BA多价螯合剂治疗或者对肥胖患者进行减重手术可显著改善血糖代谢。

图5 | BA信号介导的机体血糖代谢[5]

 

图6 | 胆汁酸与2型糖尿病[5]

 

 

3.胆汁酸与先天免疫

 

宿主先天免疫系统是通过一类模式识别受体(pattern recognition receptor, PRR)感知病毒的核酸,识别病毒核酸后,PRR受体介导I型干扰素(type I interferons, IFNS),趋化因子和促炎性细胞因子的产生,从而促进机体抗病毒蛋白的产生和适应性免疫应答的激活,完成对外界病毒侵袭的抵御。而最新研究指出,胆汁酸是可以通过TGR5-β-arrestinSRC途径激活一些关键的先天抗病毒信号(图7),从而增强机体抗病毒免疫,这为病毒感染的临床治疗带来了全新视角,提供了新的思路。

 

图7 | BA-TGR5-GRK-β-arrestin-SRC信号通路促进天然免疫应答的发生[6]

 

胆汁酸与阿兹海默氏症

 

阿兹海默氏症(AD)是一种神经退行性疾病,是老年痴呆症的主要原因,影响了全球约4000万人[7],目前尚无可预防或者减慢AD进展的疗法,对于疾病机制的不完全了解,是导致药物靶点缺乏的主要原因。但越来越多的证据表明,肠道微生物组在中枢神经系统疾病中扮演着重要角色,胆汁酸是胆固醇代谢的产物,在肝脏中产生,并被肠道细菌进一步代谢,除此之外,胆汁酸还承担着信号传导和调节机体代谢的作用,而在阿兹海默氏症病人机体中,胆汁酸代谢紊乱,两者之间呈现显著相关,但详细机制还需要进一步研究。

 

编者按:

 

胆汁酸作为胆固醇的代谢终产物,也是一种重要的信号分子,参与调节代谢、免疫、炎症等多种生理病理过程。胆汁酸代谢的平衡,对于机体稳态有着十分重要的意义。

 

目前,胆汁酸的定量检测作为机体生理指标被运用于肝炎、肝硬化、胃溃疡、小肠疾病、结肠及胆汁淤积肝病等疾病的临床诊断检查中,其介导的信号调节通路为机体代谢性疾病,如2型糖尿病及高胆固醇血脂等提供新的治疗方向,另外,胆汁酸促进的机体免疫应答过程,及其与阿兹海默氏症之间的密切联系,也为临床医药新靶点的开发带来了全新思路。

 

LM新品上市

 

鹿明生物利用靶向方法,开发了针对胆汁酸类化合物的产品库,新品上市:包含了42种哺乳动物中常见的胆汁酸及胆汁盐。

 

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胆汁酸精准靶向包

 

 

 

共计42种哺乳动物中常见的胆汁酸及胆汁盐

 

样本要求

 

1.血清、血浆:200ul/sample;液氮速冻-80℃保存;干冰寄送;应避免溶血;

2.尿液:200 ul /sample;液氮速冻后-80℃保存;干冰寄送;

3.组织:200mg/sample;液氮速冻后-80℃保存;干冰寄送; 

4.粪便及肠道内容物:200mg/sample;液氮速冻后-80℃保存,干冰寄送。

5.其他样本类型请来电咨询或长按扫描下方二维码咨询。

 

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参考文献:

 

1.Nie YF, Hu J, Yan XH. Cross-talk between bile acids and intestinal microbiota in host metabolism and health. J Zhejiang Univ Sci B. 2015;16(6):436-446. doi:10.1631/jzus.B1400327

2.Nagahashi M, Yuza K, Hirose Y, et al. The roles of bile acids and sphingosine-1-phosphate signaling in the hepatobiliary diseases. J Lipid Res. 2016;57(9):1636-1643. doi:10.1194/jlr.R069286

3.Rowland, I., Gibson, G., Heinken, A. et al. Gut microbiota functions: metabolism of nutrients and other food components. Eur J Nutr 57, 1–24 (2018). doi.org/10.1007/s00394-017-1445-8

4.Fang, Sungsoon. (2017). Bile Acid Receptor Farnesoid X Receptor: A Novel Therapeutic Target for Metabolic Diseases. Journal of Lipid and Atherosclerosis. 6. 1. 10.12997/jla.2017.6.1.1.

5.Shapiro, Hagit & Kolodziejczyk, Aleksandra A & Halstuch, Daniel & Elinav, Eran. (2018). Bile acids in glucose metabolism in health and disease. The Journal of Experimental Medicine. 215. jem.20171965. 10.1084/jem.20171965.

6.Wang J, Flavell RA, Li HB. Antiviral immunity: a link to bile acids. Cell Res. 2019;29(3):177-178. doi:10.1038/s41422-019-0148-5.

7.MahmoudianDehkordi S, Arnold M, Nho K, et al. Altered bile acid profile associates with cognitive impairment in Alzheimer's disease-An emerging role for gut microbiome [published correction appears in Alzheimers Dement. 2019 Apr;15(4):604]. Alzheimers Dement. 2019;15(1):76-92. doi:10.1016/j.jalz.2018.07.217

 

 

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