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“气味指纹”预测癌症——顶空GC-MS代谢组学检测癌症生物标志物

编者按

最近在新型冠状病毒的新闻热潮中,不断地引起我们的重视和关注。但在同样的疾病研究中,癌症研究也是我们重点突破的课题之一。“谈癌色变”的事件在临床研究中也屡见不鲜。

自1971年尼克松总统就向癌症宣战,美国花费数十亿美元开发更好的药物和疗法可能控制肿瘤细胞。经过了长期地癌症研究,癌症涉及广泛的代谢过程尚未揭示。通过代谢组学研究癌症可以揭示新的癌症生物标志物,对未来的预后、诊断和治疗非常有帮助。

本文针对VOCs的产生、分析及在泌尿肿瘤诊断中的应用综述。重点介绍了该领域中(如顶空GC-MS代谢组学方法等)一些最值得注意的研究。

 

前言

2019年8月,美国德克萨斯大学Wen-Yee Lee课题组在Am J Clin Exp Urol杂志发表题为“尿代谢物用于泌尿系癌症的检测:挥发性有机化合物在癌症中的应用”的综述,该研究概括了挥发性有机物(VOCs)作为一种新兴的癌症筛查方法及其相关检测途径,综述了顶空GC-MS代谢组学、SPME、SBSE等方法对VOCs谱的深入分析方法。

 

英文标题:Urinary metabolites for urological cancer detection: a review on the application of volatile organic compounds for cancers

中文标题:尿代谢物用于泌尿系癌症的检测:挥发性有机化合物在癌症中的应用

材料:尿样

发表期刊:Am J Clin Exp Urol

主要运用物技术: 顶空GC-MS代谢组学、SPME、SBSE

 

 

研究背景

癌症是人类最具毁灭性的疾病,每年在世界范围内造成大量死亡;因此,癌症的早期发现和治疗越来越受到公众的关注从代谢组学角度来看,癌细胞的新陈代谢不同于正常组织;一类小分子代谢物挥发性有机化合物(VOCs)的检测,是一种新兴的癌症筛查和监测方法。VOCs可视为个体的“气味指纹”,在人体中不断产生,并通过呼吸、血液、皮肤、尿液、粪便等样品释放,携带着生理代谢状态的信息,作为一种病理过程的结果存在于系统疾病中,因此发展有效的VOCs检测方法非常重要(图1)

图1 | VOCs在人体中的产生及释放途径示意图

 

已有研究表明,通过收集16例共结直肠癌患者和20例健康对照者的血液样本,可以识别血液挥发性化合物作为结直肠癌生物标志物;通过收集呼吸样本可以区分肺癌患者和非肺癌患者;通过使用气体传感器阵列和模式识别比较健康人和膀胱癌患者的尿液,可以获得泌尿系统癌症70%的总体准确率;人体汗液、粪便、阴道分泌物也作为临床样本,开发相关癌症的筛查工具。这些VOCs可能会受到各种因素的影响,如年龄、性别、药物治疗、饮食和吸烟;因此,在临床样本中发现与疾病相关的挥发性有机化合物时必须格外小心,提取和预浓缩对分析至关重要,可能会影响分析的可靠性和准确性。本文综述了顶空GC-MS代谢组学技术、SPME、SBSE等方法对VOCs谱的深入分析方法。

 

 

研究方法

为了提高样品制备步骤的重现性、选择性和提取能力,提出了几种提取技术,以促进VOCs的快速高效制备。

 

1. VOCs的提取

①固相micro-extraction (SPME)技术使用一个光滑熔融石英纤维或石英光纤,涂上一层薄选择性涂层(固体或液体),直接将水溶有机化合物样品,用气相色谱(GC)或气相色谱/质谱(GC - ms) 进行分析。Monteiro等人通过顶空SPME采样,结合气相色谱-离子阱/质谱联用技术(GC-IT/MS)研究了尿液中挥发性代谢组的差异。

②另一种样品富集方法为搅拌棒吸附萃取(SBSE),使用涂有吸收剂PDMS的搅拌棒,搅拌30到60分钟提取后进行LC或顶空GC-MS分析。

③其他萃取技术如吹扫捕集、单滴微萃取等,由于其敏感性问题,其在VOCs分析中的应用相对有限。

 

2.VOCs的检测

使用GC-MS、质子转移反应质谱(proton transfer response -mass, PTR-MS)、或气体传感器等分析仪器很容易检测到OCs[21,29,43 -45]。

 

GC-MS作为最常用的分析技术之一,由于其对分析物鉴定的敏感性和可靠性,在VOC生物标志物的研究中得到了广泛的应用(图2)。研究表明,GC-MS在ppb(十亿分之一)和较低的ppt(万亿分之一)水平上具有突出的敏感性。Fuchs等人使用GC-MS分析肺癌患者呼吸样本中的醛类物质,丁醛的浓度为7 pmol/l (161 pptV)到71 nmol/l (1582 ppbV)。可以提供最详细的VOCs信息,和最明确的分析结果。

图2 | 固相微萃取方法测定VOCs流程示意图

 

质子转移反应质谱(proton transfer response -mass, PTR-MS) 、选择性离子流管质谱(select-ed ion flow tube-mass能谱)方法不需要预浓缩步骤,可以实时工作,使得这两种方法可以即时定量分析。Wehinger等人对呼出气体中VOCs进行鉴别,以确定肺癌患者和对照组。但对于具有相同分子质量的化合物,使用该两种技术进行鉴别不可行。

 

其他一些检测技术也被用于分析人类排放VOCs,如离子迁移率光谱(IMS)。与GC-MS相比,IMS的VOCs检出率提高了10倍(IMS为500秒,GC-MS为1小时)。电子鼻也被用于VOCs的研究以识别现有研究中发现的挥发性有机化合物。但电子鼻对水分敏感,灵敏度较低,可重复性差,只能对VOCs进行半定量检测。

 

4.VOCs在癌症中可能的分子途径

VOCs与泌尿系统癌症、肺癌、前列腺癌的检测密切相关,标志物已一一对应。与癌症相关的分子途径可能有雄激素信号和单碳金属离子、脂肪酸和磷脂合成等,这些发现通过控制代谢,阐明了代谢物在癌症发生中的作用,整合代谢组学和基因表达分析对新的生物标志物和治疗靶点的识别具有重要的价值。

 

实验结果

运用顶空GC-MS代谢组学检测尿液中VOCs的方式为癌症诊断提供了一种潜在的生物标志物,用于疾病的评估和检测。虽然影响VOCs产生的途径尚不完全清楚,但确定与癌症有关的VOCs可能为研究癌症中VOCs的产生途径提供有价值的信息。

 

 

 

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本文综述了VOCs在癌症诊断中的作用及其检测方法,明确了通过顶空GC-MS测定尿液中VOCs以发掘泌尿系统癌症的生物标记物的可行性,为癌症的提前诊断及靶向治疗提供了新思路。

 

 

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部分文献参考

[1] Gallagher M, Wysocki C, Leyden J, Spielman A, Sun X and Preti G. Analyses of volatile organic compounds from human skin. Br J Dermatol 2008; 159: 780-91.

[2] Ashley DL, Bonin MA, Cardinali FL, McCraw JM, Holler JS, Needham LL, Patterson DG Jr. Deter­mining volatile organic compounds in human blood from a large sample population by using purge and trap gas chromatography/mass spectrometry. Anal Chem 1992; 64: 1021-9.

[3] Phillips M, Herrera J, Krishnan S, Zain M, Greenberg J and Cataneo RN. Variation in vola­tile organic compounds in the breath of normal humans. J Chromatogr B Biomed Sci Appl 1999; 729: 75-88.....

 

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上海鹿明生物科技有限公司,一直专注于生命科学和生命技术领域,是国内早期开展以蛋白组和代谢组为基础的多层组学整合实验与分析的团队。经过近数年的发展沉淀,公司建立起了iTRAQ/TMT、DIA、PRM、修饰蛋白组等蛋白组学技术平台和全谱代谢组、靶向代谢组、拟靶向代谢组、脂质组等代谢组学技术平台以及相应的数据整合分析平台,并建立了科学完整的服务流程和精细规范的操作标准。

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付博  撰文

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