前言
2020年7月，张宏、张明杰、朱学良、李丕龙等人在杂志SCIENCE CHINA Life Sciences发表题为“Liquid-liquid phase separation in biology: mechanisms, physiological functions and human diseases”的综述。生物大分子（蛋白质和RNA）的液-液相分离（Liquid-liquid phase separation， LLPS）是近几年来国际生命科学领域的一个新兴热点。异常的相分离和过渡与多种人类疾病如神经退行性疾病和癌症有因果关系。这篇综述总结了最近LLPS在各种生物学途径和疾病中的作用方面的主要进展。
中文标题：生物学中的液-液相分离：机理，生理功能和人类疾病
发表期刊：SCIENCE CHINA Life Sciences
SCI期刊分区：生物学一区影响因子：4.611
发表时间：2020年7月
研究背景
细胞被许多膜封闭的细胞器和无膜隔室隔开，以确保以时空受控的方式发生各种各样的细胞活动。膜结合的细胞器动力学的分子机制，例如它们的融合和裂变，囊泡介导的运输和膜接触介导的细胞间相互作用已被广泛表征。然而，无膜隔室的组装和功能的分子细节仍然难以捉摸。最近越来越多的证据表明，通过液-液相分离（LLPS）组装了许多无膜隔室，这些隔室统称为生物大分子冷凝物。
相分离的冷凝物参与各种生物学活动，包括高级染色质组织，基因表达，错误折叠或不需要的蛋白质的分类以进行自噬降解，生物大分子（例如蛋白质和核酸）可以通过液-液相分离（LLPS）凝聚成类似液体的无膜冷凝物，这为时空定义的方式为各种功能过程提供了浓缩和分离细胞组分的另一种手段。相分离的冷凝物也称为集料，物体，颗粒和无膜隔室。越来越多的证据表明，蛋白质冷凝物在活细胞中具有一系列独特的生理功能。
研究内容
文章开篇介绍了LLPS的物理原理，包括LLPS的基本原则、多价相互作用介导生物大分子LLPS的分子机制、以及生物大分子LLPS的动态调节。随后，文章分别从细胞骨架网络的组装、基因组组织和基因表达、神经干细胞不对称分裂、神经突触前后致密层信号传导复合体的组装、蛋白质聚集体的自噬降解、异常相分离和相变与人类疾病、以及生物大分子凝聚体的生物物理表征7个方面展开论述，系统总结了国内外研究团队在相关领域的主要进展。
图1 | 生物大分子相分离的驱动力和多种凝聚体状态
A：生物大分子发生液-液相分离的两种机制。
B：相分离凝聚体的不同状态。
图2 | 细胞骨架相关蛋白的相分离实例
A：在丝状蛋白存在下，短肌动蛋白丝通过LLPS在体外形成类晶团状体。
B：信号蛋白的LLPS触发免疫突触的T细胞中或裂隙膜片的足细胞中局部F-肌动蛋白的装配。
C：BuGZ和Tacc3的LLPS分别诱导纺锤体基质和液体样减数分裂纺锤体的形成，进而促进微管聚合和纺锤体组装。
D：Tau液滴促进微管的体外聚集。
图3 | 转录调控中的相分离
A：两个HP1同源物（人HP1α和果蝇HP1a）（左）和CBX2-PRC1（右）中IDR的相互作用导致在体外蛋白质浓度较高和盐浓度较低时形成相分离的液滴。
B：核小体阵列在生理条件下经历相分离。
C：HP1可以通过它们的CSD结合基序（HP1-盒）与过多的蛋白质例如SUV39H1和TRIM28形成复合物。
D：转录复合体组装中相分离的逐步功能。
图4 | 果蝇神经干细胞不对称分裂期间LLPS介导细胞命运决定因子Numb的底部凝聚
图5 | 液-液相分离调控神经突触前后致密层信号传导复合体的组装
A：突触后致密层的形成很可能依赖于LLPS介导的多种蛋白复合体的组装。
B：TARP/PSD-95复合物的相分离调控AMPA受体（AMPAR）在突触后膜的聚集及突触传递。
C：通过相分离形成活性的突触前蛋白凝聚体。
图6 | 相分离和相变调控PGL颗粒的自噬降解
A：多细胞生物中的自噬途径。
B：LLPS介导的PGL颗粒的组装。
图7 | 不同物质状态之间的转变以及异常相分离与神经退行性疾病之间的关系
综述结论
由相分离蛋白的突变引起的异常相分离和过渡质量控制体系的损害以及环境条件的改变都与各种疾病的发病机理有关。因此，鉴定可调节相分离和过渡的分子为对抗与异常蛋白相分离有关的人类疾病的药物开发和治疗提供了新的策略。尽管我们仍处于了解相分离在生物大分子缩合物的组装和功能中的旅程的开始，但我们预见到一个令人兴奋的时代，在此时代，相分离将彻底改变我们对各种生物活性的认识。
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该综述不仅阐明了生物大分子LLPS如何调控多种细胞生理过程，为蛋白相分离异常相关的人类疾病的药物开发和治疗提供了新的策略，而且提出了整个领域亟待解决的重要科学问题，对国内年轻学者尽快了解本领域并关注该领域中有价值的研究方向具有积极的指导意义。
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